Composto Ftalimidico Acilhidrazônico Lassbio-753 Apresenta Atividade Anti-Inflamatória E Antinociceptiva Em Modelos De Inflamação Geral

Abstract

A inflamação é uma resposta fisiológica essencial a estímulos agressivos ao organismo. Tais estímulos promovem a produção de diversos mediadores inflamatórios associados a origem dos sinais cardinais da inflamação. O Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α) é o principal mediador responsável pelo surgimento da dor (sensibilização dos nociceptores) e do edema (exsudação de componentes do sangue). Embora os Anti-inflamatórios Não Esteroidais (AINEs) sejam a principal escolha terapêutica para combater processos inflamatórios, estudos recentes têm destacado preocupações significativas quanto à hepatotoxicidade associada ao uso contínuo. A partir deste ponto, o LASSBio-753 (LB-753), é um derivado da combinação

da talidomida (descrita na literatura com atividade anti-TNF-α) juntamente com N- acihidrazona, o qual pode ser um composto promissor na atenuação da inflamação e

da dor. Assim, este estudo teve como objetivo avaliar a atividade anti-inflamatória e antinociceptivas do LASSBio-753 em modelos experimentais de inflamação geral. Dessa forma, foram utilizadas camundongos fêmeas Swiss (n = 6) provenientes do Biotério Central da Universidade Federal do Piauí (UFPI), e o projeto foi aprovado pela Comissão de Ética para Uso de Animais sob o número 008/2020. Para mensurar a ação anti-inflamatória, os animais foram inicialmente pré-tratados com dimetilsulfóxido a 4% (DMSO 4%) (Controle Positivo) via intraperitoneal (i.p) ou LASSBio-753 nas doses de 0,1; 1,0 e 10 mg/kg (Grupos testes) ou indometacina 10mg/kg (fármaco de referência) (apenas no edema de carragenina) ambos por via oral (v.o). Posteriormente, foram submetidos à administração de carragenina (Cg) 500 μg ou histamina (Hist) (100 μg) ou serotonina (5-HT) (100 μg) na pata. O edema de Cg foi utilizado para escolher a melhor dose deste composto com ação anti-inflamatória, que foi utilizado em experimentos subsequentes (incluindo o de Hist e 5-HT). O agente inflamatório Cg também foi utilizado para induzir peritonite em camundongos e o fluido peritoneal foi extraído para quantificar os níveis de TNF-α usando o imunoensaio ELISA sanduíche. Para o ensaio, os animais foram previamente tratados de forma

semelhante ao edema de Cg, no qual receberam solução de DMSO 4% (i.p) ou LB- 753 (melhor dose) ou indometacina 10mg/kg v.o. Finalmente, o experimento de

contorções abdominais com ácido acético foi realizado para avaliar os efeitos analgésicos do derivado semissintético, no qual os animais foram previamente tratados com DMSO 4% (i.p) ou morfina 5mg/kg subcutânea ou LASSBio-753 (melhor dose) v.o. Os resultados de Cg, Hist e edema de 5-HT demonstraram que o LB-753 possui efeito anti-inflamatório, reduzindo significativamente (p>0,05) o edema em comparação ao grupo controle positivo. Da mesma forma, no ensaio de TNF-α do fluido peritoneal, o LB-753 reduziu significativamente a concentração da citocina inflamatória em comparação ao grupo controle positivo. Além disso, esse semissintético demonstrou propriedades analgésicas, por reduzir quantitativamente e significativamente o número de contorções abdominais em comparação ao grupo tratado com DMSO 4%. Assim, os resultados dos experimentos demostraram que o composto semissintético LASSBio-753 apresenta atividade anti-inflamatória por reduzir os edemas induzidos por carragenina, histamina e serotonina e ao mesmo tempo analgésica pela redução do número de contorções abdominais. Tais efeitos terapêuticos estão diretamente relacionados a potencial anti-TNF-α do composto, conforme evidenciado no ensaio de peritonite induzida por carragenina. Dessa forma, tal molécula apresenta suas atividades biológicas através da modulação negativa da ação TNF-α sobre a migração celular, síntese de outros mediadores inflamatórios e sensibilização dos nociceptores.